N. 2 - ottobre 2020

Complex Regional Pain Syndrome: quali evidenze?

Commento all’articolo “A medical mystery of complex regional pain syndrome” di Jabril Eldufani, Nyruz Elahmer, Gilbert Blaise.

A cura di: Dott.ssa Francesca Zanchettin e Dott. Alessandro Gallo
(Fisioterapisti, OMPT; Collaboratori alla didattica del Master in Riabilitazione dei Disordini Muscoloscheletrici, Università degli Studi di Genova)

La Complex regional pain syndrome (CRPS) è una disfunzione del sistema nervoso autonomo che interessa gli arti. Si manifesta con dolore severo e prolungato, alterazioni della cute e degli annessi cutanei. L’eterogeneità dei segni e dei sintomi caratteristici^1-2, l’esiguo numero di studi di qualità e la mancanza di un gold standard per la diagnosi³ rendono la gestione della CRPS una vera sfida. Lo scopo della revisione di Edulfani è ricercarne le strategie di trattamento più valide basate sulla comprensione della patofisiologia e della diagnosi.

Nonostante la revisione in esame risulti di bassa qualità metodologica, gli autori dichiarano che lo studio è stato condotto con alti livelli di eterogeneità, adattabilità e coerenza e che queste caratteristiche potrebbero essere interpretate sia come punti di forza che di debolezza in base all’obiettivo della ricerca e alla disponibilità dei dati. A causa della mancanza di un gold standard, la diagnosi di CRPS viene fatta per esclusione, basandosi sull’anamnesi e sulla valutazione clinica del paziente^4-5. I criteri clinici sono diversi, ma molti presentano delle limitazioni. Alcuni esempi sono: i criteri dell’International Association for the Study of Pain (IASP), rivisti poi da Bruehl e Harden^2,3,5 poiché presentano bassa specificità e validità interna; i Budapest Research Criteria, nonostante abbiano bassa sensibilità⁵ ; i criteri di Veldeman⁶.

Nonostante l’eziologia multifattoriale⁷, sono esigui gli studi che indagano i meccanismi coinvolti e le loro interazioni⁸. Sembra che l’infiammazione con componente sia nocicettiva sia neuropatica^9-10, l’alterazione dell’innervazione cutanea^1,10,11, l’eccessiva attività del sistema nervoso simpatico¹², la plasticità cerebrale^13–15, l’azione catecolaminergica¹⁶ e la correlazione con tumori ginecologici¹⁷ trovino sostegno in letteratura. Rimangono lacune circa i fattori genetici¹⁸, piscologici¹⁹ e legati all’autoimmunità^20-21.

Le evidenze riguardo la CRPS di tipo 2 rimangono scarse se comparate a quelle della tipo 1. Recenti studi suggeriscono come l’intervento terapeutico più utilizzato per questa condizione, la procedura di blocco simpatico, sia probabilmente inefficace per questi pazienti. Data la complessità bio-psico-sociale della CRPS, in generale, la gestione di questa condizione dovrebbe essere multidimensionale, associando interventi di gestione medica, psicologica, fisioterapica e occupazionale. È supportato il trattamento farmacologico (FANS, antidepressivi, anticonvulsivanti, ecc.) del paziente in fase acuta per la gestione del dolore²². Tuttavia, di recente c’è stato uno shift dell’obiettivo primario di trattamento verso il ripristino delle abilità funzionali piuttosto che del controllo del dolore. Viene, quindi, consigliato di puntare al miglioramento delle situazioni di kinesiofobia e di paura del dolore tramite diversi strumenti fisioterapici e occupazionali, in particolare hands-off, che includano ad esempio programmi di esercizi specifici così come interventi di Mirror therapy e di Graded Motor Imagery^23–25. L’intervento di neurostimolazione spinale potrebbe essere preso in considerazione per quei soggetti non responder al trattamento conservativo²⁶. Tuttavia, ad oggi, gli interventi terapeutici consigliati non hanno ancora raggiunto una buona evidenza di efficacia.

Key points:

- Il CRPS è una diagnosi clinica e non esistono test considerati gold standard per la diagnosi;

- La patofisiologia sembra essere basata su meccanismi neuroimmuni e di sensibilizzazione periferica e centrale;

- La gestione è multidisciplinare con approcci farmacologici, fisioterapici e di neuromodulazione;

- La ricerca in merito alla CRPS è in continua evoluzione e gli interventi evidence-based di comprovata efficacia sono ad oggi insufficienti.

Bibliografia:

1. Marinus J, Moseley GL, Birklein F, Baron R, Maihöfner C, Kingery WS, et al. Clinical features and pathophysiology of complex regional pain syndrome. Lancet Neurol. luglio 2011;10(7):637–48.
2. Bruehl S, Harden RN, Galer BS, Saltz S, Bertram M, Backonja M, et al. External validation of IASP diagnostic criteria for Complex Regional Pain Syndrome and proposed research diagnostic criteria. International Association for the Study of Pain. Pain. maggio 1999;81(1–2):147–54.
3. Van de Beek WJT, Schwartzman RJ, van Nes SI, Delhaas EM, van Hilten JJ. Diagnostic criteria used in studies of reflex sympathetic dystrophy. Neurology. 26 febbraio 2002;58(4):522–6.
4. Harden RN, Bruehl S, Stanton-Hicks M, Wilson PR. Proposed new diagnostic criteria for complex regional pain syndrome. Pain Med Malden Mass. giugno 2007;8(4):326–31.
5. Borchers AT, Gershwin ME. Complex regional pain syndrome: a comprehensive and critical review. Autoimmun Rev. marzo 2014;13(3):242–65.
6. Veldman PH, Reynen HM, Arntz IE, Goris RJ. Signs and symptoms of reflex sympathetic dystrophy: prospective study of 829 patients. Lancet Lond Engl. 23 ottobre 1993;342(8878):1012–6.
7. Bruehl S. An update on the pathophysiology of complex regional pain syndrome. Anesthesiology. settembre 2010;113(3):713–25.
8. Chang C, McDonnell P, Gershwin ME. Complex regional pain syndrome - False hopes and miscommunications. Autoimmun Rev. marzo 2019;18(3):270–8.
9. Cheng J-K, Ji R-R. Intracellular signaling in primary sensory neurons and persistent pain. Neurochem Res. ottobre 2008;33(10):1970–8.
10. Birklein F, Schlereth T. Complex regional pain syndrome-significant progress in understanding. Pain. aprile 2015;156 Suppl 1:S94-103.
11. Oaklander AL, Rissmiller JG, Gelman LB, Zheng L, Chang Y, Gott R. Evidence of focal small-fiber axonal degeneration in complex regional pain syndrome-I (reflex sympathetic dystrophy). Pain. febbraio 2006;120(3):235–43.
12. Knudsen LF, Terkelsen AJ, Drummond PD, Birklein F. Complex regional pain syndrome: a focus on the autonomic nervous system. Clin Auton Res Off J Clin Auton Res Soc. 2019;29(4):457–67.
13. Maihöfner C, Handwerker HO, Neundörfer B, Birklein F. Patterns of cortical reorganization in complex regional pain syndrome. Neurology. 23 dicembre 2003;61(12):1707–15.
14. Cappello ZJ, Kasdan ML, Louis DS. Meta-analysis of imaging techniques for the diagnosis of complex regional pain syndrome type I. J Hand Surg. febbraio 2012;37(2):288–96.
15. Maihöfner C, Handwerker HO, Neundörfer B, Birklein F. Patterns of cortical reorganization in complex regional pain syndrome. Neurology. 23 dicembre 2003;61(12):1707–15.
16. Kurvers H, Daemen M, Slaaf D, Stassen F, van den Wildenberg F, Kitslaar P, et al. Partial peripheral neuropathy and denervation induced adrenoceptor supersensitivity. Functional studies in an experimental model. Acta Orthop Belg. marzo 1998;64(1):64–70.
17. Mekhail N, Kapural L. Complex regional pain syndrome type I in cancer patients. Curr Rev Pain. 2000;4(3):227–33.
18. Higashimoto T, Baldwin EE, Gold JI, Boles RG. Reflex sympathetic dystrophy: complex regional pain syndrome type I in children with mitochondrial disease and maternal inheritance. Arch Dis Child. maggio 2008;93(5):390–7.
19. Puchalski P, Zyluk A. Complex regional pain syndrome type 1 after fractures of the distal radius: a prospective study of the role of psychological factors. J Hand Surg Edinb Scotl. dicembre 2005;30(6):574–80.
20. Kohr D, Tschernatsch M, Schmitz K, Singh P, Kaps M, Schäfer K-H, et al. Autoantibodies in complex regional pain syndrome bind to a differentiation-dependent neuronal surface autoantigen. Pain. giugno 2009;143(3):246–51.
21. Dubuis E, Thompson V, Leite MI, Blaes F, Maihöfner C, Greensmith D, et al. Longstanding complex regional pain syndrome is associated with activating autoantibodies against alpha-1a adrenoceptors. Pain. novembre 2014;155(11):2408–17.
22. Casale R, Atzeni F, Sarzi-Puttini P. The therapeutic approach to complex regional pain syndrome: light and shade. Clin Exp Rheumatol. febbraio 2015;33(1 Suppl 88):S126-139.
23. Shim H, Rose J, Halle S, Shekane P. Complex regional pain syndrome: a narrative review for the practising clinician. Br J Anaesth. agosto 2019;123(2):e424–33.
24. Barnhoorn KJ, van de Meent H, van Dongen RTM, Klomp FP, Groenewoud H, Samwel H, et al. Pain exposure physical therapy (PEPT) compared to conventional treatment in complex regional pain syndrome type 1: a randomised controlled trial. BMJ Open. 1 dicembre 2015;5(12):e008283.
25. Smart KM, Wand BM, O’Connell NE. Physiotherapy for pain and disability in adults with complex regional pain syndrome (CRPS) types I and II. Cochrane Database Syst Rev. 24 febbraio 2016;2:CD010853.
26. Rocco AG, Kaul AF, Reisman RM, Gallo JP, Lief PA. A comparison of regional intravenous guanethidine and reserpine in reflex sympathetic dystrophy. A controlled, randomized, double-blind crossover study. Clin J Pain. settembre 1989;5(3):205–9.